Механизмы старения и продления жизни

Механизмы старения и продления жизни Увеличение продолжительности жизни может быть достигнуто средствами, которые предупреждают развитие заболеваний, и прямыми воздействиями на темп старения. Именно этот второй путь наиболее перспективен и привлекателен для геронтологов. Существуют методы, позволяющие определить «вклад» каждого из этих факторов в увеличение сроков жизни. Сейчас появилась и группа специальных веществ, которые названы геропротекторами (замедлители старения), теперь важно изучить их влияние не только на продолжительность жизни, но и на функциональное состояние организма, на его биологический возраст, чтобы знать, какую «цену» берут геропротекторы за прирост сроков жизни.

Среди факторов второго рода большой интерес вызывает ограничение питания — и по объему и главным образом по калорийности. После того, как американские ученые Т. Осборн в 1915 году и С. Маккэй в 1935 году установили, что ограничение рациона увеличивает продолжительность жизни подопытных животных, сотни исследователей обратились к изучению этой модели.

Казалось бы, рецепт очень прост — поменьше есть, не доводя себя до истощения. Существуют различные варианты диеты, продлевающей жизнь, но главное выражает следующее определение — пища должна быть качественно полноценной, но количественно недостаточной, то есть она должна содержать все необходимые пищевые вещества, но по калорийности уступать обычному рациону.

Этот метод дал удивительные результаты. Оказалось, что ограниченная диета, по данным разных авторов, продлевала жизнь подопытных животных на 30—80 процентов. При этом чем в более раннем возрасте ее начинали применять, тем большей была прибавка в годах. В последнее время установлено, что использование ее и во второй поповине жизни приводит к тем же резупьтатам. В нашем институте было показано, что снижение не только общей калорийности, а содержания одного белка вызывает искомый эффект. Более того, ряд авторов доказал, что даже недостаток в пище лишь одной аминокислоты — триптофана — также ведет к росту продолжительности жизни.

Важно, что ограничение питания увеличивает среднюю продолжительность жизни за счет снижения смертности не на ранних, а именно на поздних этапах развития, то есть это увеличение идет от сдерживания самого процесса старения. Ограниченная диета отодвигает во времени наступление ряда заболеваний, хотя и не излечивает возникшие. Так, опухоли наблюдались у 60 процентов контрольных животных, а у опытных того же возраста — только в 10 процентах случаев; заболевания сердца у контрольных старых крыс обнаруживались в 92 процентах, а у животных того же возраста с ограниченной диетой — только в 26 процентах случаев. Уменьшение рациона благоприятно влияло на иммунитет и на возникновение так называемых иммунодефицитных заболеваний. Чрезвычайно важно, что ограничение питания влияет на темп возрастных изменений, на биологический возраст животных — у них медленнее развиваются изменения в ДНК, хроматине, коллагене, обмене белков и липидов, активируется ряд желез внутренней секреции и т. д.

Есть основание полагать, что и у человека существует связь между питанием и продолжительностью жизни. Во-первых, ожирение. По данным ряда авторов, тучные живут на 10—12 лет меньше, чем люди нормальной упитанности. По статистическим данным, каждый килограмм избыточной массы тела уменьшает продолжительность жизни на 2 процента Во-вторых, сотрудник нашего института Ю. Г. Григоров установил связь между калорийностью пищи в течение жизни и развитием патологии сердечно-сосудистой системы в пожилом возрасте. Оказалось, что у пожилых людей, постоянно потребпяющих в день 2650—3000 килокалорий, частота заболеваний сердечно-сосудистой системы значительно выше, чем у людей, рацион которых содержит 1600—2650 килокалорий. Следует, впрочем, отметить, что и чрезмерно худые люди живут меньше нормы.

Итак, важнейшая задача физиологов и гигиенистов питания состоит в том, чтобы обосновать использование экспериментальных данных человеком и добиться того, чтобы они оказывали положительное влияние и на продолжительность жизни и на трудоспособность человека. Но, с другой стороны, нет оснований утверждать, что благодаря ограниченной диете можно достигнуть возраста 140—160 лет. Подоб. ный перенос результатов экспериментов не корректен, научно не обоснован: у лабораторных крыс и у человека разные сроки жизни, поэтому нет и не может быть количественно однотипного влияния на процессы обмена и старения, протекающие у животных и человека с разной скоростью. В нашей лаборатории было проведено одно из первых исследований по сопоставлению особенностей старения животных с разной видовой продолжительностью жизни. Оказалось, что наряду с общностью фундаментальных механизмов старения существует множество видовых различий в течение этого процесса, что также не может не сказаться на особенностях действия геропротекторов.

Итак, ограниченная диета является сейчас наиболее эффективным методом увеличения продолжительности жизни. Это связано с тем, что она влияет не на одно какое-либо звено в сложном механизме старения, а на весь ход возрастного развития, на множественность факторов старения, на важнейшие механизмы регуляции. Показано, что при ограниченной диете происходит выраженная перестройка гормональной регуляции, изменение функции гипоталамуса, контролирующего всю внутреннюю среду организма. Кроме того, ограниченная диета переводит обмен веществ на менее интенсивный режим.

Большие надежды исследователи связывают также с разработкой средств управления температурой тела. Снижение интенсивности обмена веществ приводит к более медленному развертыванию возрастных изменений, предупреждению действия повреждающих факторов. У холоднокровных животных удается снижением температуры увеличить продолжительность жизни в десятки и сотни раз. При снижении температуры тела снижается также интенсивность энергетических процессов, биосинтеза РНК и белка.

Существуют расчеты, показывающие, что снижение температуры тела теплокровных животных, в том числе и человека, на 2,0—3,5 градуса может почти удвоить продолжительность жизни в условиях, когда будет сохраняться их работоспособность. Предполагается смена температурных режимов днем и ночью, во время сна, что привело бы также к значительной прибавке к жизни. При снижении температуры тела изменится соотношение процессов старения и витаукта. По нашим расчетам, при снижении на несколько градусов температуры тела скорость старения снижается в 2—3 раза, а процессов витаукта — только в 1,5 раза. Это изменение соотношения и должно привести к приросту сроков жизни.

Подчеркнем, что речь идет о снижении именно постоянной температуры тела, то есть о переводе ее на более низкий, но тоже стабильный уровень, ибо постоянство этого показателя есть важнейшее условие сохранения жизнеспособности теплокровных животных. При этом среда обитания должна остаться прежней, обычной, ибо если снизить температуру среды, то это активирует производство тепла в организме — повысит интенсивность обмена веществ, что ведет к сокращению сроков жизни.

В эволюции сформировались надежные механизмы теплорегуляции. Так, в гипоталамусе расположен очень чувствительный термостат, тонко реагирующий на отклонение температуры тела. Разработка средств управления этим термостатом может открыть заманчивые перспективы. В старости он становится менее чувствительным, и организм медленнее приспосабливается к изменениям температуры окружающей среды. Сейчас накапливается информация о химической сущности возрастных изменений в гипоталамусе, и именно она позволит найти способы эффективных воздействий на этот орган.

Совершенно оправданно в образе жизни современного человека все большее место занимает активный двигательный режим, физическая культура. Являясь мощным средством профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы, они уже благодаря этому могут влиять на сроки жизни человека. Кроме того, развивая приспособительные возможности организма, они делают его менее уязвимым в пожилом и старческом возрасте. Есть косвенные данные о том, что определенный уровень двигательной активности сказывается и на темпе старения. Однако речь идет об оптимальных нагрузках. Известно, что при напряженной физической работе резко изменяются функции физиологических систем организма, обмена веществ. Оптимальной следует считать такую физическую нагрузку, после которой организм успевает за время отдыха восстановиться. Если же усталость будет накапливаться, то это неизбежно приведет к грубым нарушениям в организме. Более того, в эксперименте на животных показано, что при оптимальных величинах нагрузки продолжительность жизни растет, а при максимальных снижается.

С другой стороны, ограничение двигательной активности — гипокинезия — тоже укорачивает жизнь. В клиниках нашего института показано, что гипокинезия особенно пагубно сказывается на пожилых людях, усугубляя возрастные изменения. Необходимо разорвать этот порочный круг: при старении в связи с изменениями в двигательных центрах, опорно-двигательном аппарате неизбежно возникает гипокинезия, а, возникнув, она, в свою очередь, усугубляет возрастные нарушения. Именно поэтому активный двигательный режим так важен в пожилом возрасте, тем более что и в этом возрасте он обладает заметным тренирующим влиянием.

Известно ведь, что при физических нагрузках резко возрастают энергетические траты. Но благодаря механизмам саморегуляции в состоянии покоя у тренированных людей отмечается снижение основного и энергетического обмена, более экономное осуществление функций органов и систем. Именно это и приводит к росту продолжительности жизни.

В 1889 году произошло событие, принесшее радужные надежды, а затем и горькие разочарования — французский ученый-эндокринолог С. Броун-Секар сообщил об омолаживающем действии вытяжек из семенных желез. После 20 лет предварительных опытов на животных Броун-Секар сделал себе 8 впрыскиваний вытяжек и сообщил о невероятном приливе сил, повышении работоспособности и т. д. Венский геронтолог Э. Штейнах пересаживал старым животным — крысам, собакам, баранам — семенники и также отметил омолаживающий эффект. И, наконец, французский хирург С. Воронов пересаживал старым людям половые железы козлов, баранов, шимпанзе и утверждал, что у них исчезает дряхлость, возвращаются утраченные функции и психические силы. В дальнейшем опыты с пересадкой молодых половых желез, перевязкой семявыводящих протоков, проделанные в разных странах, не оправдали ожиданий. Оказалось, что кратковременная вспышка аппетита, полового влечения сочеталась с одновременным ухудшением памяти и других психических функций и вскоре одряхление опять прогрессировало, как и ранее.

Но как бы то ни было, эти работы дали толчок исследованиям механизмов старения, привлекли внимание к использованию гормонов с целью увеличения сроков жизни. Сейчас накоплен большой фактический материал о влиянии разных гормонов на продолжительность жизни. Так, оказалось, что снижение влияния некоторых гормонов гипофиза, введение гормона коры надпочечников, женского полового гормона несколько увеличивало продолжительность жизни, а применение гормонов щитовидной железы, тестостерона — мужского полового гормона, наоборот, укорачивало ее. Очевидно, в связи с тем, что в организме существует сложная взаимосвязь в системе нейрогормональной регуляции, введение одного какого-либо гормона не может решающим образом сказаться на продолжительности жизни. Здесь очень перспективны комплексные, системные воздействия с помощью нейрогормональной регуляции.

В механизме старения, по мнению известного канадского исследователя Г. Селье, большое значение имеют повторные стрессы. Он полагал, что при стрессе истощается так называемая адаптационная энергия и это укорачивает сроки жизни. Однако проблема оказалась значительно сложнее. Стрессорные воздействия большой силы при многократном повторении действительно укорачивают жизнь, тогда как умеренные и регулярные раздражения, как бы постоянно поддерживающие тонус механизмов нейрогуморальной регуляции, могут не сокращать, а продлевать жизнь. Об этом свидетельствуют опыты с перемежающимся голоданием, а также проведенное нами изучение влияния «мягкого» стресса на сроки жизни. Эти опыты были начаты у крыс в возрасте 600 дней и привели к увеличению средней продолжительности жизни до 1100 дней против 93В дней у контрольных животных. Максимальное же оберегание животных от стресса не удлиняло, а укорачивало их жизнь.

Со времен И. И. Мечникова идет линия исследований, связывающая старение с накоплением повреждающих факторов, в частности токсических веществ. Сейчас очевидно, что это только одно из возможных звеньев в сложном механизме старения. Важно не только, а быть может, и не столько само увеличение концентрации токсических веществ, сколько повышение чувствительности тканей к ним в старости.

Эти предпосылки определили создание нами принципиально нового метода увеличения продолжительности жизни — использования энтеросорбции. Принцип ее следующий. Известно, что количество желудочно-кишечного сока у человека в сутки составляет 8—9 литров, большая часть которого обратно всасывается в кровь. Добавляя в пищу сорбенты — вещества, связывающие определенные молекулы, удается удалить из организма токсические вещества. В наших экспериментах на крысах энтеросорбция увеличивала продолжитель. ность жизни на 30—40 процентов, поддерживая оптимальный уровень биосинтеза белка, замедляя метаболические и структурные нарушения, сдвиги липидного обмена, задерживая наступление грубых патологических изменений.

Убедительным доказательством детоксикационного действия энтеросорбции представляется обнаруженное в лаборатории АН УССР (Киев) снижение содержания в печени подопытных животных цитохрома Р-450, уровень которого обычно тем выше, чем больше токсических веществ в организме.

К тому же энтеросорбция приводит к повышению потенциальных возможностей ферментных систем печени у старых крыс. Известно, что когда в организм попадают чужеродные, токсические вещества, то в печени активируются специальные ферментные системы, обезвреживающие чужаков. К старости надежность этих ферментных систем снижается, однако после энтеросорбции возможности активации их снова возрастают. Очень важно, что органы и ткани у старых крыс после энтеросорбции становились «моложе», в них отмечались лишь грубые структурные возрастные изменения, а заболевания у этих животных наступали в более поздние сроки.

Одной из выгодных особенностей энтеросорбции как метода продления жизни является то, что ее влияние, вероятно, оказывается наиболее эффективным на поздних этапах онтогенеза, когда из-за снижения защитных возможностей организма интоксикация становится реальной угрозой для жизни.

Среди геропротекторов целенаправленного действия большие надежды возлагаются на антиоксиданты (антиокислители). В США американский геронтолог Д. Харман, а у нас в стране академик Н. М. Эмануэль разработали свободнорадикальную теорию старения. Суть ее в том, что в процессе перекисного окисления веществ, в особенности ненасыщенных жирных кислот, возникают свободные радикалы — высокоактивные химические группы, имеющие неспаренный электрон. Свободные радикалы могут повреждать структуру нуклеиновых кислот и белков, нарушая деятельность клеток. Особенно активно их повреждающее действие проявляется на клеточных мембранах.

Но в клетке имеется большая группа веществ — антиоксидантов, обезвреживающих действие свободных радикалов. С возрастом концентрация свободных радикалов в большинстве органов существенно не изменяется. Однако мощность антиоксидантных систем падает, и, когда образование свободных радикалов усиливается, защитные механизмы клетки оказываются недостаточными. Отсюда возникла идея введения в организм антиоксидантов извне.

Были испробованы десятки веществ. Одни из них оказывались совершенно не эффективными, другие давали слабый эффект, третьи — существенно сказывались на продолжительности жизни. По данным лаборатории Н. М. Эмануэля, наиболее эффективными оказались дибунол и производные оксипиридинов. В нашей лаборатории было показано, что выраженным геропротекторным действием обладает также декстрамин. Выяснилось, что под влиянием декстрамина возрастные изменения двигательной активности, поведенческих реакций, газообмена, липидного обмена наступали у подопытных крыс на 8—10 месяцев позже, чем у контрольных животных.

Механизм геропротекторного действия антиоксидантов далеко еще не выяснен. Особенно заметный эффект они оказывают на мышей, страдающих спонтанными опухолями, и, быть может, их действие связано с влиянием на развитие опухолей. В нашей лаборатории было показано, что под влиянием антиоксидантов наступают существенные гормональные сдвиги — изменения концентрации гормонов гипофиза, коры надпочечников, щитовидной железы. Не исключено, что определенную роль в геропротекторном эффекте антиоксидантов играют эти сдвиги в нейрогормональной регуляции. Нам удалось также показать, что эти препараты эффективно предупреждают развитие нарушений сердечного ритма, то есть являются антиаритмическими средствами.

Подавляющее большинство исследователей связывают первичные механизмы старения с молекулярно-биологическими сдвигами в геноме (одинарный комплект генов данного организма). Вместе с тем до самого последнего времени крайне редко делались попытки продления жизни путем целенаправленной модификации тех или иных функциональных характеристик генома.

Одним из первых подобный подход, основанный на использовании ингибиторов транскрипции (синтез РНК) и трансляции (синтез белков), был испытан в лаборатории АН УССР.

Ингибиторы — это вещества, замедляющие или почти прекращающие синтез РНК и белков и в результате снижающие интенсивность обмена веществ в организме. Изучение их влияния на продолжительность жизни началось с дрозофил. В наших опытах добавление ингибиторов транскрипции в питательную среду приводило к снижению активности синтеза, как РНК, так и белка, и удлинению жизни на 20—30 процентов. Примерно так же действовали ингибиторы трансляции и энергетики.

В частности, при введении крысам оливомицина (ингибитора транскрипции), начиная с 20-месячного возраста, средняя продолжительность жизни увеличивалась до 35,6 месяца против 30,9 месяца контрольных животных, а максимальная соответственно была равна 47,1 и 38,3 месяца. Увеличение срока жизни этих крыс сопровождалось задержкой возрастного снижения потребления кислорода. Введение оливомицина понижает содержание общих липидов и холестерина в сыворотке крови, миокарде, мозге, печени и особенно в мышцах. Концентрация жирных кислот сни. жается во всех исследованных тканях, кроме печени. Интересно, что оливомицин оказывал угнетающее влияние на развитие атеросклероза, предупреждал многие грубые изменения, вызываемые этим заболеванием.

В. Фролькис (г. Киев).

См. также:

Добавить комментарий

← Предыдущая публикация - Следующая публикация →

Поделиться ссылкой: